2024年4月18日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿来替尼用作ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗药物(图1)[1-2],紧随其后,《非小细胞肺癌NCCN指南2024. v5版》于4月23日更新,将其纳入指南推荐(图2)[3]。同样地,在4月26召开的CSCO大会中,该用药推荐也被纳入《2024年非小细胞肺癌CSCO指南》的II类推荐[4]。这无疑是肺癌治疗领域的一个重大突破,将改变NSCLC患者术后辅助治疗格局。
即便接受了根治性手术治疗,NSCLC患者仍存在较高的复发风险,因此指南推荐IB-III期的患者可考虑术后辅助治疗。目前辅助治疗方式主要有化疗、免疫治疗和靶向治疗。传统化疗带来的获益有限,而免疫治疗基于对晚期患者的研究经验,常将EGFR突变和ALK融合阳性患者排除在外[3-4]。因此对于EGFR突变和ALK融合阳性的患者,靶向辅助可能是破局的关键。
事实上10年前人们就已经开始探索靶向辅助治疗的可能性,在这个过程中,针对EGFR突变的靶向辅助研究陆续取得了较好的结果。奥希替尼在国内外均已获批用于EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗[5],埃克替尼[6]、吉非替尼[7]和厄洛替尼[8]也均获得CSCO指南的推荐。然而,ALK融合阳性患者靶向治疗的研究似乎无人问津,直到ALINA研究的出现——ALINA研究经历了三年多的患者入组,终于在2022年宣布入组完成,并在2023年ESMO大会上第一次报道了研究结果。该研究结果打破了仅EGFR-TKI可用于辅助治疗的僵局[9],正式开启ALK融合阳性NSCLC靶向辅助治疗新时代(图3)。
ALINA[2]是一项全球性、III期、开放标签、随机试验,由广东省人民医院吴一龙教授团队开展。该研究共纳入257例接受完全切除术的ALK阳性IB-IIIA期NSCLC患者,其中130例接受2年阿来替尼辅助治疗,127例接受4周期辅助化疗。旨在研究ALK阳性患者靶向辅助治疗的疗效与安全性。
研究结果显示,在ALK阳性的II-IIIA期患者中,阿来替尼组和化疗组的中位无病生存期(DFS)分别为未达到和44.4个月(P0.001)(图4),2年DFS率分别为93.8%和63.0%,3年DFS率分别为88.3%和53.3%,多个数据显示阿来替尼组均优于化疗组。同样地,在整体意向治疗人群中(IB-IIIA期),阿来替尼组中位DFS也显著优于化疗组(未达到 vs. 41.3个月,P0.001)(图4)。此外,与化疗组相比,阿来替尼组在中枢神经系统(CNS)方面的DFS也具有临床意义的获益(HR 0.22;95% CI, 0.08-0.58)。安全性方面,在服用阿来替尼的患者中,最常见(≥20%)的不良反应是肝毒性、便秘、肌痛、COVID-19、疲劳、皮疹和咳嗽。
基于阿来替尼在这项研究中的优异表现,FDA批准阿来替尼用作ALK阳性NSCLC患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗药物。
由于ALK融合阳性患者往往具有更高的恶性程度,大多患者被发现时已经是晚期。但随着医疗水平的发展和肺癌筛查观念的普及,越来越多的患者在早期就被发现,ALK融合阳性的患者亦是如此。
无论是晚期治疗还是辅助治疗阶段,ALK融合阳性患者均有靶向药物获批,其中ALK融合阳性的晚期患者使用阿来替尼的中位总生存期(OS)更是超过了5年,这预示着肺癌实现“慢病化”不再是天方夜谭,ALK融合也因此被称为“钻石变异”。此外,NAUTIKA1研究的展开也为ALK融合阳性患者靶向新辅助治疗提供了临床证据。这项II期伞式研究纳入了9例ALK阳性的NSCLC患者,经阿来替尼新辅助治疗后,患者主要病理缓解(MPR)率达66.7%(95%CI, 29.9%-92.5%),病理完全缓解(pCR) 率则达到33.3%,8人获得R0切除,其疗效和耐受都有较好的表现[10]。这些研究为各个阶段的ALK融合阳性患者提供了靶向治疗的依据,可以说靶向治疗贯穿了ALK融合阳性NSCLC患者的全程。目前已有的6种ALK靶向药物均已在晚期NSCLC中获批且纳入医保。相信未来除了阿来替尼,将有更多的ALK靶向药物能够应用于围手术期患者。
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